二甲双胍是治疗2型糖尿病 （T2DM） 最常用的药物，使用历史悠久——自中世纪以来其家族成员就被使用，超过65年前首次开展了糖尿病临床试验。20世纪90年代，人们对其在T2DM中的降糖疗效和心血管获益进行了深入研究。近年来，研究人员揭示了二甲双胍的多效代谢作用。那么，你是否了解这一切？

　　在2023 EASD年会一场专题会上，英国阿斯顿大学Clifford J. Bailey教授、菲律宾大学医学院Nemencio Nicodemus教授和葡萄牙里斯本中心大学医院José Silva-Nunes教授围绕二甲双胍的作用机制、优化应用及长期作用展开了学术分享与讨论。会上都有哪些干货？一起来看看吧！本文将聚焦降糖及相关获益，关于降糖外更多获益的探索发现详见下回分解。

　　T2DM是一种代谢性心肾事件链澳门威尼斯人官网，从糖尿病前期→早期T2DM→晚期T2DM的发展过程中，随着胰岛素抵抗和β细胞功能障碍加重，血糖水平升高，代谢异常和心肾风险不断增加。

　　二甲双胍的控糖作用贯穿整个糖尿病事件链。在DPP研究[1]中，二甲双胍可减少糖尿病前期向T2DM进展；在新诊断T2DM的UKPDS研究[2]以及晚期T2DM的ADOPT研究[3]中，均观察到二甲双胍治疗显著降低糖化血红蛋白（HbA1c） （图1） 。此外，二甲双胍可改善T2DM患者的血糖、餐后胰岛素和游离脂肪酸等多种代谢指标[4]。

　　二甲双胍可同时作用于肝脏、肌肉和肠道，降糖分子机制涉及胰岛素依赖和非依赖方式[5]。在肝脏，抑制糖异生和糖原分解，减少肝糖输出；在肌肉，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，增加外周葡萄糖摄取；在肠道，增加无氧糖酵解和葡萄糖转换，进而增加内脏葡萄糖转换。二甲双胍在肠道还降低胆汁重吸收和维生素B12吸收，增加胰高血糖素样肽-1（GLP‐1）和 多肽YY （PYY） 水平，改变肠道菌群 （图2） 。

　　除了降糖以外，meta分析表明二甲双胍可显著降低T2DM患者的心血管事件发生率17%[6]。在UKPDS研究中，对伴有超重的T2DM患者随访15年，与常规治疗组或强化治疗组相比，二甲双胍治疗组的糖尿病相关死亡和心肌梗死发生率均显著更低[7]。UKPDS 44年随访数据进一步揭示二甲双胍治疗的代谢记忆效应，其带来的心血管获益在长达44年随访期间持续存在[8]。究其机制，二甲双胍可作用于心脏、内皮、凝血系统、免疫细胞，如通过增加缺血再灌注、扩张血管、降低血小板聚集和PAI-1活性、减少炎症标志物等，发挥抗动脉粥样硬化和减少血栓形成的作用（图3）[9] 。

　　近20年来，糖尿病治疗理念发生显著变化，反映在ADA/EASD、IDF、ACE及NICE指南上，经历了以降糖为中心→个体化管理→并发症驱动管理的变迁。但无论如何，二甲双胍仍然是控糖的主要手段，被指南推荐为首选降糖药。研究表明，二甲双胍可与任何其他降糖药物联合使用 （图4） [10]。无论单药还是联合其他降糖药，二甲双胍均能发挥重要治疗价值。

　　2022 ADA/EASD T2DM高血糖管理共识[11] （以下简称“ADA/EASD共识”） 再次强调了以患者为中心的T2DM综合管理策略，包括血糖控制、体重管理、心血管风险管理以及心肾保护。对此，二甲双胍表现如何呢？

　　在ADA/EASD共识中，二甲双胍仍是控制高血糖的一线药物。二甲双胍降糖疗效具有明显剂量依赖性。二甲双胍使用剂量越大，HbA1c下降越明显[12]，2000 mg/d时HbA1c7%的达标率最高[13]。Meta分析表明，在药物初治的低心血管风险T2DM患者中，二甲双胍与其他降糖药一样有效[10]。

　　对于肾功能不全的T2DM患者，二甲双胍剂量需根据估算肾小球滤过率（eGFR）水平个体化调整，以确保疗效和安全性[14]。eGFR≥45 ml/min/1.73m2时，二甲双胍可降低全因死亡率，且不增加酸中毒风险；但eGFR30 ml/min/1.73m2时，酸中毒风险可能增加[15]。在2022 KIDIGO指南中，二甲双胍被推荐为eGFR≥30 ml/min/1.73m2的糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的一线 KIDIGO指南推荐二甲双胍用于eGFR≥30 ml/min/1.73m2的糖尿病合并CKD患者的一线

　　（6.2%），而强化生活方式组和安慰剂组分别为3.7%和2.8%[17]。与二甲双胍相关的体重变化有多种解释，涉及中枢神经系统、胃肠道、肠道菌群、肝脏、衰老等 （图6） [18]。

　　Meta分析显示，二甲双胍可降低年龄60岁T2DM患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 水平[19]。另一项体外研究发现，二甲双胍可诱导脂质过氧化氢水平和丙二醛浓度降低，反映其能

　　表1. 坚持二甲双胍治疗可降低多种CVD风险综上所述，二甲双胍是一种非常有效且安全的降糖药，符合ADA/EASD共识提倡的综合管理要求。

　　，具有良好的降糖及降糖外诸多益处，可与其他任何降糖药物联用，且成本效益良好。 若无禁忌证和优先使用其他降糖药的强适应证，

　　。 作为经典降糖药，二甲双胍坚持与时俱进，在未来T2DM血糖管理中将继续发挥其重要治疗价值。